一款“明星藥”出海受阻，連累藥企2020年業(yè)績“變臉”。
5月18日，康弘藥業(yè)召開2020年年度股東大會(huì)。康弘藥業(yè)董事長柯尊洪坦言，公司拳頭產(chǎn)品康柏西普國際III期臨床試驗(yàn)停止，是“交了學(xué)費(fèi)”。公司率先開展該臨床試驗(yàn)，“是自信的體現(xiàn)，也是不成熟的體現(xiàn)”。
4月9日，康弘藥業(yè)公布康柏西普國際III期臨床試驗(yàn)停止的消息后，股價(jià)連續(xù)三個(gè)交易日跌停，股價(jià)從約30元/股腰斬，跌至20元/股，此后一直呈低迷狀態(tài)。
對于該臨床試驗(yàn)停止，根據(jù)會(huì)計(jì)準(zhǔn)則，截至2020年末累計(jì)資本化支出13.97億元轉(zhuǎn)入當(dāng)期損益，相應(yīng)減少2020年度利潤總額及營業(yè)利潤13.97億元，減少所得稅費(fèi)3.82億元，減少凈利潤10.15億元。
這直接導(dǎo)致了康弘藥業(yè)2020年業(yè)績由盈轉(zhuǎn)虧，低于預(yù)期：公司2020年?duì)I收32.95億元，同比增長1.17%;歸母凈虧損2.70億元，同比下滑137.57%，對應(yīng)每股虧損0.29元。
從更廣闊的維度來看，中金公司研報(bào)認(rèn)為，康柏西普國際化受阻可能給康弘藥業(yè)帶來較長期影響，且康柏西普國內(nèi)銷售可能受一定影響。其下調(diào)康弘藥業(yè)評級至“中性”。
而除了康柏西普出海受阻的消息外，一起訴訟案又牽出康柏西普核心專利，康弘藥業(yè)的這款“明星藥”背后有著怎樣的故事?
一年貢獻(xiàn)10億營收的明星藥
康柏西普對康弘藥業(yè)有多重要?為什么該藥品出海受阻能給公司股價(jià)帶來這么大影響?
康柏西普是一款抗VEGF藥物，用于眼底新生血管疾病治療，2014年3月在國內(nèi)上市，陸續(xù)獲批了三個(gè)適應(yīng)證，分別是年齡相關(guān)濕性黃斑病變、繼發(fā)于病理性近視的脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫，第四個(gè)適應(yīng)癥——視網(wǎng)膜靜脈堵塞正在進(jìn)行III期臨床。據(jù)興業(yè)證券研報(bào)數(shù)據(jù)，這四大適應(yīng)癥在中國的患者人群合計(jì)大約1747萬人。
在國內(nèi)，康柏西普的競品僅有兩款，分別是再生元/拜耳的阿柏西普以及羅氏/諾華的雷珠單抗。目前，三款藥品均納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，醫(yī)保支付價(jià)均為4000元/支左右。
而康柏西普可以稱得上是康弘藥業(yè)的“現(xiàn)金牛”產(chǎn)品。雖然康弘藥業(yè)主營業(yè)務(wù)廣泛，包括生物制品、中成藥、化學(xué)藥以及醫(yī)療器械的研發(fā)、生產(chǎn)與銷售，已在國內(nèi)上市了十八個(gè)藥品和兩個(gè)醫(yī)療器械。但康柏西普卻是唯一的一款生物制品。僅這一款產(chǎn)品，2020年，就為康弘藥業(yè)貢獻(xiàn)了10.87億元的營收，占總營收的比重達(dá)32.98%。
在5月11日的業(yè)績說明會(huì)上，柯尊洪指出，康柏西普上市7年來，累計(jì)注射超過150萬人次，安全性、有效性得到充分驗(yàn)證;各類臨床研究達(dá)74項(xiàng)，國內(nèi)外發(fā)表文獻(xiàn)1200篇，覆蓋患者約73000多人次，其中SCI文獻(xiàn)135篇，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分。
康弘藥業(yè)計(jì)劃讓其“出海”，并早于2018年5月啟動(dòng)了國際III期臨床試驗(yàn)(下稱“PANDA試驗(yàn)”)，為多中心、雙盲、隨機(jī)、劑量范圍試驗(yàn)，旨在評估康柏西普治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性患者的療效和安全性，在全球30多個(gè)國家和地區(qū)的300多個(gè)臨床中心開展。2020年9月25日，該試驗(yàn)完成全部受試者的第36周主要終點(diǎn)訪視。
值得注意的是，在PANDA試驗(yàn)中，康柏西普將與阿柏西普進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)，與競品直接PK，難度高于國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)。據(jù)浙商證券研報(bào)，這次對頭試驗(yàn)中，包括兩個(gè)獨(dú)立、相似的試驗(yàn)，每個(gè)試驗(yàn)計(jì)劃入組約1140名受試者，以 1:1:1 的比例分組接受0.5mg康柏西普、1.0mg康柏西普和2.0mg阿柏西普的玻璃體腔注射。主要目標(biāo)是測試每2月注射一次0.5mg康柏西普或每3月注射一次1.0mg康柏西普的療效是否非劣效，每2月注射一次2.0mg阿柏西普的療效。
該試驗(yàn)聘請美國CRO公司INC Research作為合作方共同推進(jìn)。康弘生物與其簽訂了臨床試驗(yàn)服務(wù)協(xié)議，有效期為八年，項(xiàng)目總費(fèi)用2.28億美元。
出海受阻是疫情惹的禍嗎？
PANDA試驗(yàn)進(jìn)展一直是市場關(guān)注的焦點(diǎn)。不過，至3月以前，康弘藥業(yè)從未透露過關(guān)于該試驗(yàn)進(jìn)展不及預(yù)期的相關(guān)信息。甚至在3月1日，康弘藥業(yè)副總裁、財(cái)務(wù)總監(jiān)、董事會(huì)秘書鐘建軍還在投資者交流會(huì)上表示“公司對于該試驗(yàn)和產(chǎn)品未來的競爭力充滿信心”。其表示，核心治療期數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)在2021年3月能夠取得，公司屆時(shí)會(huì)披露相關(guān)研究結(jié)果，同時(shí)也會(huì)在全球性的專業(yè)眼科學(xué)會(huì)上與海外專家進(jìn)行分享。
因此，當(dāng)4月9日，康弘藥業(yè)突然發(fā)布停止PANDA試驗(yàn)的公告時(shí)，市場一片嘩然。在該公告中，其主要提及了疫情對該試驗(yàn)的影響。
康弘藥業(yè)稱，2020年初，全球新冠疫情爆發(fā)對公司研究影響大超預(yù)期，一是因?yàn)楦鲊芸卮胧┏雠_(tái)致受試者脫落、失訪等因素，完全符合PANDA給藥方案的病例數(shù)下降至不足入組病例40%;二是國際航運(yùn)和出行限制，對全程需冷鏈運(yùn)輸?shù)脑囼?yàn)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響，導(dǎo)致一半以上受試者視力在注射后較基準(zhǔn)線變化等于甚至低于零。基于目前數(shù)據(jù)，公司決定停止PANDA試驗(yàn)。
有部分投資者質(zhì)疑，康弘藥業(yè)為何如今才發(fā)現(xiàn)疫情對PANDA試驗(yàn)的影響?對此，柯尊洪曾在投資者交流會(huì)上表示，“從法國暫停開始，各位對KH916項(xiàng)目(PANDA試驗(yàn))的走向就開始了諸多的猜測，甚至后面的停止試驗(yàn)，很多朋友都說有過預(yù)期，但沒想過這么嚴(yán)重。我可以肯定地說，當(dāng)時(shí)，我也跟很多朋友們一樣，認(rèn)為這不過是一個(gè)小插曲。不過，從今天看來，事情也許從很早就開始發(fā)生了變化，很多不同因素，包括一些不常見的影響，對KH916項(xiàng)目造成了很多阻礙。”
《華夏時(shí)報(bào)》記者向多家CRO公司了解到，關(guān)于臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，他們會(huì)定期和客戶開會(huì)，也會(huì)實(shí)時(shí)反應(yīng)，并且每個(gè)臨床試驗(yàn)的具體方案都會(huì)涉及到脫落率。而在疫情這種特殊情況下，對于臨床試驗(yàn)，藥監(jiān)局等有關(guān)部門都會(huì)出臺(tái)一些指引與規(guī)則，可以按照規(guī)則去操作。比如在國內(nèi)部分三甲醫(yī)院停診時(shí)，受試者無法到醫(yī)院做隨訪，可以采取線上交流或者去附近的其他醫(yī)院等方式解決。
不過，對于像PANDA試驗(yàn)這樣的國際多中心實(shí)驗(yàn)來說，情況會(huì)更為復(fù)雜。康弘藥業(yè)表示，公司針對PANDA試驗(yàn)的分析和調(diào)查仍在進(jìn)行中，并表示將繼續(xù)與各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。
亦有業(yè)內(nèi)人士推測，疫情并非導(dǎo)致PANDA試驗(yàn)停止的唯一原因，但想了解具體原因，必須看到更細(xì)節(jié)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，目前數(shù)據(jù)尚未公布。值得注意的是，康柏西普在國內(nèi)上市時(shí)，監(jiān)管環(huán)境仍較為寬松。當(dāng)時(shí)，中國未加入人用藥品注冊技術(shù)國際協(xié)調(diào)會(huì)議(ICH)，新藥臨床研究標(biāo)準(zhǔn)尚未正式與國際接軌。
盡管拳頭產(chǎn)品出海受阻，但康弘藥業(yè)對其在國內(nèi)的銷售仍抱有信心。在業(yè)績說明會(huì)上，康弘藥業(yè)稱，“康柏西普在中國上市7年來，已經(jīng)連續(xù)兩年凈銷售額超過10億，我們在中國市場有深厚的學(xué)術(shù)基礎(chǔ)、良好的市場覆蓋率，有成熟而且成功的策略;康柏西普1-4月份終端銷量持續(xù)保持良好的增長，我們對2021年的業(yè)績充滿信心。”
不過，資本顯然在“用腳投票”，至今康弘藥業(yè)的股價(jià)仍在20元/股左右徘徊。中金公司研報(bào)認(rèn)為，康柏西普國際化受阻可能給康弘藥業(yè)帶來較長期影響，且康柏西普國內(nèi)銷售可能受一定影響。
核心技術(shù)來自競爭對手創(chuàng)始人？
PANDA試驗(yàn)停止、康柏西普出海受阻，只是康弘藥業(yè)由預(yù)盈8.39億元轉(zhuǎn)為虧損2.7億元的原因之一。
根據(jù)康弘藥業(yè)披露的業(yè)績修正公告顯示，另一個(gè)原因是一項(xiàng)專利技術(shù)轉(zhuǎn)讓及使用費(fèi)訴訟案件。康弘藥業(yè)與原告簽署了調(diào)解協(xié)議，一次性支付了2.68億元，相應(yīng)減少2020年?duì)I業(yè)利潤1.1億元，減少凈利潤9371萬元。
這起訴訟案件的原告方是港股上市公司榮昌生物的聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官房建民及Welch Institute Inc。上世紀(jì)90年代初，房健民赴加拿大攻讀博士學(xué)位，后又在美國哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后研究，先后有多項(xiàng)研究成果發(fā)表于國際頂級期刊，擁有逾20年的生物制藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)及40多項(xiàng)藥物發(fā)明專利。
本報(bào)記者根據(jù)康弘藥業(yè)相關(guān)公告梳理發(fā)現(xiàn)，在2005年，房健民及Welch Institute Inc與康弘藥業(yè)簽署了一份抑制血管新生的融合蛋白質(zhì)技術(shù)及產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)讓合同。后來由于主體變更，雙方對專利產(chǎn)品銷售提成分紅款出現(xiàn)爭議。
2018年3月，房健民與Welch Institute Inc起訴康弘藥業(yè)，要求其支付2014年到2016年康柏西普銷售提成分紅款及逾期利息。支付標(biāo)準(zhǔn)以康柏西普的年銷售回款為基礎(chǔ)，年銷售回款在4億元人民幣以內(nèi)(含4億元人民幣)的，按該年銷售回款3%的比例支付;年銷售回款超過4億元人民幣的，按該年銷售回款3.5%的比例支付。
2021年4月，這起訴訟塵埃落定。康弘藥業(yè)與原告簽署了調(diào)解協(xié)議，根據(jù)調(diào)解協(xié)議，其一次性支付原告2.68億元。
值得注意的是，上述由房健民及Welch Institute Inc轉(zhuǎn)讓給康弘藥業(yè)的“抑制血管新生的融合蛋白質(zhì)技術(shù)及產(chǎn)品”，對康柏西普的意義重大，可以稱為核心專利。一位具有醫(yī)藥背景的專利注冊專家表示：“融合蛋白是康柏西普里的關(guān)鍵部分，就像我們造一輛汽車，它就像發(fā)動(dòng)機(jī)一樣，是重要的部分。”
圖片來自國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局
據(jù)《經(jīng)濟(jì)參考報(bào)》報(bào)道，中國知網(wǎng)(CNKI)上兩篇關(guān)于房健民的學(xué)術(shù)期刊，一篇發(fā)表于科技創(chuàng)新與品牌(由中國科技新聞學(xué)會(huì)主辦)，一篇發(fā)表于海峽科技與產(chǎn)業(yè)(由科技部海峽兩岸科技交流中心主辦)，均稱房健民設(shè)計(jì)了一系列抗體融合蛋白，并經(jīng)過一系列工作，最終取得了一個(gè)理想的藥物分子，這一新藥分子對以后的康柏西普極為重要，而為了盡快實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，房健民將該新藥分子及相關(guān)生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓給了康弘藥業(yè)，由其主導(dǎo)開發(fā)。
5月26日，《華夏時(shí)報(bào)》記者向康弘藥業(yè)發(fā)送采訪函，希望了解該專利訴訟案的具體情況，以及該專利對于康柏西普的意義，但截至發(fā)稿未收到回復(fù)。
本報(bào)記者注意到，榮昌生物的招股書中，將房建民直接稱為康柏西普的發(fā)明者。目前，榮昌生物也有眼底新生血管疾病相關(guān)藥物(RC28)在研，未來將與康弘藥業(yè)構(gòu)成競爭關(guān)系。
RC28一度被評價(jià)為“康帕西普的升級版”，相比康柏西普靶向VEGF，RC28增加了一個(gè)靶點(diǎn)——FGF，是潛在同類首創(chuàng)VEGF/FGF雙靶點(diǎn)融合蛋白。其招股書顯示，相比單靶點(diǎn)VEGF抑制劑，RC28有潛力通過VEGF及FGF雙通道更有效地抑制與多種眼部疾病有關(guān)的非正常血管增生，并可能允許更優(yōu)的給藥方案。RC28在濕性老年性黃斑病變患者的中國Ⅰ期劑量遞增臨床研究中，已表現(xiàn)出良好的安全性。